小泉 修一 Shuichi KOIZUMI

グリア脳科学、神経薬理学

ムーンショット目標7「グリア病態からセノインフラメーションへ発展する概念に基づく認知症発症機序の早期検出と制御」において、研究分担者としてミクログリア移植・置換法の開発を担当し、慢性炎症を基盤とする脳疾患の本質的理解および革新的介入戦略の創出に貢献します。

近年、グリア細胞の機能的変容が、認知症をはじめとする多様な脳疾患の発症や進展において中心的な役割を果たすことが相次いで報告されています。一方で、その実態や病態形成に至る分子・細胞基盤の全容は、いまだ十分に解明されていません。特にミクログリアは、脳内環境の変化や末梢炎症などの生体環境変動に対して極めて高い感受性を有しており、疾患発症前あるいは発症初期、さらには老化の早期段階から活性化型へと移行し、多様かつ顕著な表現型変化を示します。

ミクログリアは、炎症応答や貪食といった自然免疫細胞としての機能に加え、シナプス再編や神経伝達制御など、脳の中核機能の維持・制御にも深く関与しています。したがって、活性化型ミクログリアの機能変容は、疾患の発症、遷延化、さらには難治化に深く関与していると考えられます（図1）。

図1　ミクログリアの多彩な機能とその変容

このような背景から、活性化型ミクログリアを正確に「知り」「操作する」ことは、脳疾患の病態理解のみならず、革新的治療戦略の確立に直結する極めて重要な課題です。研究分担者は、グリア細胞および脳疾患研究において国内屈指の研究実績を有しており、非侵襲的かつ独創的なミクログリア置換技術を世界に先駆けて開発してきました（Parajuli et al., GLIA, 2021）。本技術により、病態下で変容したミクログリアを、正常、若年、薬物処理、あるいは遺伝子改変ミクログリアへと置換することが可能です（図2）。

本ミクログリア置換技術を、形態学的解析および分子生物学的解析と統合することで、各種脳疾患に共通あるいは特異的な分子病態の解明を推進するとともに、脳疾患や老化に伴う脳機能障害に対する新たな治療概念および介入法の創出に大きく寄与することが期待されます（図3B）。本手法は研究分担者らのみが有するオリジナルかつ唯一無二の技術であり、本研究に明確な優位性と独自性をもたらします。

さらに研究分担者は、脳疾患および眼疾患におけるグリア細胞研究を国内外で先導しており、2021年に文部科学省より設置された卓越研究拠点「山梨GLIAセンター」のセンター長として、学際的かつ国際的な研究推進を主導しています。本研究においても、グリア病態とセノインフラメーションの因果関係解明において中核的役割を果たす予定です。

図2　ミクログリアの完全非侵襲的移植法による置換

1．各種脳疾患および老化に伴う脳機能障害におけるグリア細胞変容様式と、グリア細胞依存的分子メカニズムの解明

私たちは、脳の生理機能発現および分子病態の根幹に関わる「グリア細胞」の機能変調に着目し、長年にわたり研究を進めてきました。「Everything starts with glial pathology（すべてはグリアの病態から始まる）」という Miller（2005）の言葉が示すように、多くの脳疾患は、脳内外環境の変化をいち早く感知したグリア細胞の機能変調に端を発し、脳機能の微細な変化を経て発症し、さらに遷延化・難治化へと進行すると考えられています。

中でもミクログリアは、環境変化に極めて敏感な細胞であり、その感知を契機として形態的・機能的に大きく、かつ多様な変化を示します。特に、炎症と細胞老化が相互に増幅される「セノインフラメーション」において、ミクログリアは中心的な役割を担っています。本来ミクログリアは、炎症応答や抗炎症反応、貪食といった免疫機能に加え、シナプス伝達の制御や神経ネットワークの再編など、脳機能の根幹と直結する多様な役割を担っています（図1）。したがって、ミクログリアの性質や状態の変化は、脳機能に重大な影響を及ぼし、脳疾患や加齢に伴う脳機能低下・障害と因果的に結びつくことになります。

本研究では、各種疾患モデルを用いて、ミクログリアによる環境感知機構およびその多様性変化を、分子生物学的・解剖学的・機能的観点から包括的に解析し、ミクログリア多様性と脳機能・脳疾患との関係を明らかにすることを目指します。その中核技術として「ミクログリア置換法」を位置づけ、基礎研究から治療応用への展開を進めます。

2．非侵襲的・低侵襲的ミクログリア置換技術による新規治療戦略の開発と検証

先行研究において、研究分担者らは完全非侵襲的ミクログリア移植法（経鼻移植法）を確立しており（図2）、ミクログリア異常が脳機能障害を惹起すること（図3A）、ならびにミクログリアを正常化・機能強化することで、神経細胞の修復および脳機能の改善が可能であることを実証してきました（図3B）。

本ムーンショット目標7では、これらの知見を基盤として、より安全で簡便かつ安定的、さらに脳部位依存的なミクログリア移植・置換技術の開発を進めます。さらに、ミクログリア置換と分子生物学的・解剖学的・機能的解析を統合することで、脳疾患および加齢に伴う脳機能低下の分子メカニズムを解明するとともに、治療戦略としてのミクログリア置換の有効性および安全性の確立を目指します。

図3　新規ミクログリア移植法の開発と脳疾患・加齢性疾患における分子病態機構の解明及び治療戦略の創出

1. Kim SH, Lee J, Jang M, Roh SE, Kim S, Lee JH, Seo J, Baek J, Hwang JY, Baek IS, Lee YS, Shigetomi E, Lee CJ, Koizumi S, *Kim SK and *Kim SJ.(2025) Cerebellar Bergmann glia integrate noxious information and modulate nocifensive behaviours. Nat Neurosci, Feb;28(2):336-345.doi: 10.1038/s41593-024-01807-z.
2. Shigetomi E, Suzuki H, Hirayama YJ, Sano F, Yoshihara K, Koga K, Tateoka T, Yoshioka H, Shinozaki Y, Kinouchi H, Tanaka KF, Bito H, Tsuda M and *Koizumi S. (2024) Disease-relevant upregulation of P2Y1 receptor in astrocytes enhances neuronal excitability via IGFBP2. Nat Commun 15, 6525. Doi:10.1038/s141467-024-50190-7
3. Dewa K, Arimura N, Kakegawa W, Itoh M, Adachi T, Miyashita S, Hori K, Honjoya N, Yagishita H, Taya S, Miyazaki T, Usui C, Tatsumoto S, Tsuzuki A, Uetake H, Sakai K, Inoue Y, Yamakawa K, Sasaki T, Nagai J, Kawaguchi Y, Sone M, Inoue T, Go Y, Ichinohe N, Kaibuchi K, Watanabe M, Koizumi S, Yuzaki M, Hizawa K and Hoshino M. (2024) DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for functional synapse formation. Nat Commun, 15(1) 458. doi: 10.1038/s41467-023-44579-z.
4. Saito K, Shigetomi E, Shinozaki Y, Kobayashi K, Parajuli B, Kubota Y, Sakai K, Hiroshi H, Nabekura J and *Koizumi S. (2024) Microglia sense astrocyte dysfunction and prevent disease progression in an Alexander disease model. Brain, 147(2), 698-716. Doi:10.1093/brain/awad358.
5. Shinozaki Y, Leung A, Namekata K, Saitoh S, Nguyen HB, Takeda A, Danjo Y, Morizawa Y, Shigetomi E, Sano F, Yoshioka N, Takebayashi H, Ohno N, Segawa T, Miyake K, Kashiwagi K, Harada T, *Ohnuma SI. and *Koizumi S. (2022) Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes optic neuropathy. Sci Adv, Nov 4; 8 (44) : eabq1081. doi: 10.1126/sciadv.abq1081.
6. Morizawa YM, Matsumoto M, Nakashima Y, Endo N, Aida T, Ishikane H, Beppu K, Moritoh S, Inada H, Osumi N, Shigetomi E, Koizumi S, Yang G, Hirai H, Tanaka K, Tanaka KF, Ohno N, Fukazawa Y and *Matsui K. (2022) Synaptic pruning through glial synapse engulfment during motor learning. Nat Neurosci, Nov;25(11):1458-1469. doi: 10.1038/s41593-022-01184-5. 
7. Takeda I, Yoshihara K, Cheung DL, Kobayashi T, Agetsuma M, Tsuda M, Eto K, Koizumi S, Wake H, Moorhouse AJ, *Nabekura J. (2022) Controlled activation of cortical astrocytes can reverse neuropathic chronic pain. Nat Commun, 13, 4100. doi:10.1038/s41467-022-31773-8
8. Danjo Y, Shigetomi E, Hirayama YJ, Kobayashi K, Ishikawa T, Fukazawa Y, Shibata K, Takanashi K, Parajuli B, Shinozaki Y, Kim SK, Nabekura J and *Koizumi S. (2022) Transient astrocytic mGluR5 expression drives synaptic plasticity and subsequent chronic pain in mice. J Exp Med, April 4, 219(4), e20210989. doi: 10.1084/jem.20210989. Epub 2022 Mar 23.
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10. Saito, K.^#, Shigetomi, E. ^#, Yasuda R., Sato R., Nakano M., Tashiro K., Tanaka, K.F., Ikenaka, K., Mikoshiba, K., Mizuta I., Yoshida,T. ^#, Mikoshiba, K., Nakagawa, N., Mizuno, T. and *Koizumi, S. (2018) Astrocyte aberrant Ca²⁺ signals “AxCa” exacerbate the pathological alterations in an Alexander disease model. GLIA. 66, 1053-1067. doi: 10.1002/glia.23300
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14. Koizumi S, Shigemoto-Mogami Y, Nasu-Tada K, Shinozaki Y, Ohsawa K, Tsuda M, Joshi BV, Jacobson KA, Kohsaka S. and Inoue K. (2007) UDP acting at P2Y₆ receptors is a novel mediator of microglial phagocytosis. Nature, 446, 1091-1095.