樋口 真人 Makoto HIGUCHI

神経科学、老年医学、画像診断医学

ムーンショット目標7「脳内セノインフラメーション」のプロジェクトマネージャーとして、研究開発を統括する役割を担っています。また、分担項目「次世代頭部専用PET装置とセノインフラメーション画像化技術の開発・応用」を主導しています。この項目では、生体脳内の異常タンパク病変形成（脳タンパク質老化）、炎症性変化、細胞老化の三つ巴をポジトロン断層撮影（PET）をはじめとする技術により可視化することを主な目標にしています。この画像検査を診断法・評価法として、三つ巴を制御する治療法を開発し、画像で見ながら治療するイメージング・セラノスティクスを推進します。また、画像を手本として血液など体液で鍵物質を捉えるバイオマーカーの開発を促進します。さらに画像検査を「どこでも診断」として広く普及させるため、頭部専用ヘルメット型PETの高性能化と量産化を図ります。ヘルメット型PETの開発は、QSTの山谷泰賀次長が具体的な遂行を担当しています（https://www.qst.go.jp/site/imaging-physics/）。

QSTが開発に取り組んできた、脳の異常タンパク病変をPETで画像化する技術は、各種認知症や関連疾患を網羅

研究成果の社会実装は、QSTを東の拠点、2027年5月に開設される大阪長寿を西の拠点として、臨床研究や臨床試験を促進しながら迅速に達成する計画です。その際に多施設アカデミア連携体制であるMABB（Multicenter Alliance for Brain Biomarkers）や産学連携体制であるトータルステージ脳疾患創薬アライアンス（https://www.qst.go.jp/soshiki/14/collaboration-1095-01.html）をフル活用し、開発を加速します。

セノインフラメーションの概念に基づく認知症病態の解明と早期診断・治療戦略の構築

私たちは、脳血管・グリア病態から「セノインフラメーション」へと進展するという独自の概念に基づき、認知症の病態解明と早期診断・治療戦略の確立に取り組んでいます。アルツハイマー病をはじめとする認知症では、アミロイドβ、タウ、αシヌクレイン、TDP-43などのタンパク質が、本来の生理機能を逸脱して異常に重合・凝集・蓄積し、神経細胞障害を引き起こします。さらに、これらの凝集体は神経回路内を伝播し、病態を脳全体へと拡大させることで疾患進行に深く関与します。
私たちは、この進行過程の中核として、炎症と細胞老化が相互に増幅する「セノインフラメーション」に着目しています。本来は脳環境を維持する守護的役割を担うグリア細胞や脳境界領域の細胞が、加齢や病的刺激を契機に機能転換し、病的タンパク質の凝集や神経障害を促進する「破壊者」へと変容すると考えています。現在、このスイッチング現象の分子基盤の解明を進めています。

脳内タンパク質凝集体・神経炎症を可視化する新規PETトレーサーの開発

認知症病態の理解と早期診断を実現するため、病理学的標的を可視化する新規PETトレーサーの開発と応用研究を進めています。本研究では、脳内タンパク質凝集体や神経炎症に関連する新規分子を標的とすることで、認知症の超早期診断、鑑別診断、ならびに治療・予防介入の最適なタイミングの同定を目指しています。
製薬企業や全国の研究機関・医療機関と連携し、トレーサー開発から臨床試験、実用化までを一貫して推進するとともに、PETイメージングを基盤とした新規治療薬開発の加速にも貢献しています。

認知症・神経変性疾患における体液バイオマーカーの開発と検証

認知症の超早期診断に向け、血液などの体液バイオマーカー開発は国際的にも急速に進展している研究分野です。当研究室では、血液中のタウタンパク質およびその断片、TDP-43などを高感度に測定可能なアッセイ系を、世界に先駆けて開発してきました。
本研究の大きな特長は、PETトレーサー開発と体液バイオマーカー研究を緊密に連動させている点にあります。PETにより脳内病態が厳密に同定された症例の血液・髄液試料を用いることで、バイオマーカーの妥当性を高精度に検証できるという、他に類を見ない研究基盤を有しています。今後はこの強みを最大限に活かし、多項目・多次元の体液バイオマーカーの開発と臨床検証をさらに推進していきます。

Higuchi M. Tagai K. Takahata K. Endo H. Advances in imaging of protein aggregates in the brain. Nature Reviews Neurology 21, 506-522, 2025. doi: 10.1038/s41582-025-01126-2

Kurose S. Moriguchi S. Kubota M. Tagai K. Momota Y. Ichihashi M. Sano Y. Endo H. Hirata K. Kataoka Y. Goto R. Mashima Y. Yamamoto Y. Suzuki H. Nakajima S. Mizutani M. Sano T. Kawamura K. Zhang M.-R. Tatebe H. Tokuda T. Onaya M. Mimura M. Sahara N. Takahashi H. Uchida H. Takao M. Meyer J.H. Higuchi M. Takahata K. Diverse tau pathologies in late-life mood disorders revealed by PET and autopsy assays. Alzheimer’s & Dementia 21, e70195, 2025 doi: 10.1002/alz.70195

Tagai K. Tatebe H. Matsuura S. Hong Z. Kokubo N. Matsuoka K. Endo H. Oyama A. Hirata K. Shinotoh H. Kataoka Y. Matsumoto H. Oya M. Kurose S. Takahata K. Ichihashi M. Kubota M. Seki C. Shimada H. Takado Y. Kawamura K. Zhang MR. Soeda Y. Takashima A. Higuchi M. Tokuda T. A novel plasma p-tau181 assay as a specific biomarker of tau pathology in Alzheimer’s disease. Translational Neurodegeneration 13, 44, 2024. doi: 10.1186/s40035-024-00439-4

Endo H. Ono M. Takado Y. Matsuoka K. Takahashi M. Tagai K. Kataoka Y. Hirata K. Takahata K. Seki C. Kokubo N. Fujinaga M. Mori W. Nagai Y. Mimura K. Kumata K. Kikuchi T. Shimozawa A. Mishra SK. Yamaguchi Y. Shimizu H. Kakita A. Takuwa H. Shinotoh H. Shimada H. Kimura Y. Ichise M. Suhara T. Minamimoto T. Sahara N. Kawamura K. Zhang MR. Hasegawa M. Higuchi M. Imaging α-synuclein pathologies in animal models and patients with Parkinson’s and related diseases. Neuron 112, 2540-2557, 2024. doi: 10.1016/j.neuron.2024.05.006

Sato H, Takado Y, Toyoda S, Tsukamoto-Yasui M, Minatohara K, Takuwa H, Urushihata T, Takahashi M, Shimojo M, Ono M, Maeda J, Orihara A, Sahara N, Aoki I, Karakawa S, Isokawa M, Kawasaki N, Kawasaki M, Ueno S, Kanda M, Nishimura M, Suzuki K, Mitsui A, Nagao K, Kitamura A, Higuchi M. Neurodegenerative processes accelerated by protein malnutrition and decelerated by essential amino acids in a tauopathy mouse model. Science Advances 7, eabd5046, 2021. doi: 10.1126/sciadv.abd5046.

Tagai K, Ono M, Kubota M, Kitamura S, Takahata K, Seki C, Takado Y, Shinotoh H, Sano Y, Yamamoto Y, Matsuoka K, Takuwa H, Shimojo M, Takahashi M, Kawamura K, Kikuchi T, Okada M, Akiyama H, Suzuki H, Onaya M, Takeda T, Arai K, Arai N, Araki N, Saito Y, Trojanowski JQ, Lee VMY, Mishra SK, Yamaguchi Y, Kimura Y, Ichise M, Tomita Y, Zhang MR, Suhara T, Shigeta M, Sahara N, Higuchi M, Shimada H. High-Contrast In Vivo Imaging of Tau Pathologies in Alzheimer’s and Non-Alzheimer’s Disease Tauopathies. Neuron 109, 42-58.e8, 2021. doi: 10.1016/j.neuron.2020.09.042.

Maruyama M, Shimada H, Suhara T, Shinotoh H, Ji B, Maeda J, Zhang MR, Trojanowski JQ, Lee VM, Ono M, Masamoto K, Takano H, Sahara N, Iwata N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Chang Q, Saido TC, Takashima A, Lewis J, Jang MK, Aoki I, Ito H, Higuchi M. Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls. Neuron 79, 1094-1108, 2013. doi: 10.1016/j.neuron.2013.07.037.