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専門分野
ミクログリア、中枢神経変性病態、多発性硬化症、アルツハイマー型認知症
研究概要
ムーンショット目標7「脳内セノインフラメーション」の分担項目「ミクログリアのセノインフラメーション鍵物質の網羅的探索と機能的制御」を主導しています。ミクログリアは中枢神経の老化において重要な役割を担っている細胞であり、アルツハイマー型認知症をはじめとした多くの変性疾患にも関与しています。老化に関連したミクログリアの炎症形質、つまりセノインフラメーションを制御することで、老化そのものや多くの難治性疾患の治療につながることが期待されます。しかしながら、ミクログリアの詳細な制御機構は十分に解明されていません。本分担研究では、ミクログリアの老化形質・セノインフラメーションにおける重要な因子を網羅的に探索します。並行して、セノインフラメーションの側面を中心に、ミクログリアの多面的機能の背景にある遺伝子発現のデータベースを作成し、上記のミクログリアの老化形質・セノインフラメーションにおける重要な因子をさらに精細に絞り込みます。最終的に、中枢神経老化・セノインフラメーションを制御するための、創薬標的シーズとなる因子を同定します。
主な研究内容
ミクログリアのセノインフラメーションに関与する遺伝子群の網羅的な探索・同定
中枢神経の老化炎症におけるミクログリア形質の網羅的解析を行います。既存のミクログリアの遺伝子発現データを用いて、老化状態で特徴的に変動する遺伝子群を探索します。次に、老化関連の遺伝子群の中でも中心的に機能すると考えられるハブ遺伝子を、bioinformatics解析により推定します。これらのミクログリア老化に中心的に関与する遺伝子候補群について、マウスのミクログリアやミクログリア細胞株を用いてスクリーニングを行い、ミクログリア老化の鍵因子を同定します。
ミクログリアのセノインフラメーションの鍵物質候補の実験的検証を通した、創薬標的シーズの同定
上記のスクリーニングを経て同定された、ミクログリア老化関連遺伝子について、個別に実験検証を行います。細胞内機序の解析も含めて、マウスのミクログリアやミクログリア細胞株を用いた機能実験を行います。またヒトiPS細胞由来ミクログリアも用いて、老化関連遺伝子群の変動をリードアウトにして、実験検証を行います。最終的に、ミクログリア老化解消につながるターゲット因子（創薬標的候補）の同定を行います。
ミクログリアのセノインフラメーションの側面を中心とした、遺伝子発現様式の網羅的なガイド構築
上記の通り、既存のミクログリアの遺伝子発現データを用いて、ミクログリアの老化状態・炎症状態において変動する遺伝子群を、遺伝子プロファイルとして同定します。この老化・炎症状態関連のもの以外にも、ミクログリアの多面性の背景にある複数のプロファイルを同定することで、セノインフラメーションに特異的な遺伝子発現プロファイル・細胞内シグナル経路が明らかとなってきます。こうした遺伝子解析を通して、ミクログリアの遺伝子発現プロファイルのガイド作りを行い、本ムーンショット内外の他の研究にも活用していきます。
主な論文業績
Kimura K, Subramanian A, Yin Z, Khalilnezhad A, Wu Y, He D, Dixon KO, Chitta UK, Ding X, Adhikari N, Guzchenko I, Zhang X, Tang R, Pertel T, Myers SA, Aastha A, Nomura M, Eskandari-Sedighi G, Singh V, Liu L, Lambden C, Kleemann KL, Gupta N, Barry JL, Durao A, Cheng Y, Silveira S, Zhang H, Suhail A, Delorey T, Rozenblatt-Rosen O, Freeman GJ, Selkoe DJ, Weiner HL, Blurton-Jones M, Cruchaga C, Regev A, Suvà ML, Butovsky O, Kuchroo VK. Immune checkpoint TIM-3 regulates microglia and Alzheimer’s disease. Nature. 2025, 641(8063):718-731.
Nishigori R, Hamatani M, Yoshitomi H, Kimura K, Takata M, Ashida S, Fujii C, Ochi H, Takahashi R, Kondo T, Ueno H. CD21lo B cell subsets are recruited to the central nervous system in acute neuromyelitis optica. Brain. 2025, awaf086.
Kimura K. Role of resident memory T cells in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases in the central nervous system. Neural Regen Res. 2025, 20(11):3227-3228.
Hou Y, Sun L, LaFleur MW, Huang L, Lambden C, Thakore PI, Geiger-Schuller K, Kimura K, Yan L, Zang Y, Tang R, Shi J, Barilla R, Deng L, Subramanian A, Wallrapp A, Choi HS, Kye YC, Ashenberg O, Schiebinger G, Doench JG, Chiu IM, Regev A, Sharpe AH, Kuchroo VK. Neuropeptide signalling orchestrates T cell differentiation. Nature. 2024, 635(8038):444-452.
Kimura K, Nishigori R, Hamatani M, Sawamura M, Ashida S, Fujii C, Takata M, Lin Y, Sato W, Okamoto T, Kuzuya A, Takahashi R, Yamamura T, Kondo T. Resident Memory-like CD8+ T Cells Are Involved in Chronic Inflammatory and Neurodegenerative Diseases in the CNS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2024, 11(1), e200172.
Kimura K, Lin Y, Yamaguchi H, Sato W, Takewaki D, Minote M, Doi Y, Okamoto T, Takahashi R, Kondo T, Yamamura T. Th1 – CD11c+ B Cell Axis Associated with Response to Plasmapheresis in Multiple Sclerosis. Annals of Neurology, 2021, 90(4), 595-611.
Kimura K. Regulatory T cells in multiple sclerosis. Clinical and Experimental Neuroimmunology, 2020, 11(3), 148-155.
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Kimura K, Hohjoh H, Fukuoka M, Sato W, Oki S, Tomi C, Yamaguchi H, Kondo T, Takahashi R, Yamamura T. Circulating exosomes suppress the induction of regulatory T cells via let-7i in multiple sclerosis. Nature Communications, 2018, 9(1), 17.
Kimura K, Hohjoh H, Yamamura T. The Role for Exosomal microRNAs in Disruption of Regulatory T Cell Homeostasis in Multiple Sclerosis. Journal of Experimental Neuroscience, 2018, 12, 1179069518764892.
Kimura K, Yamamura T. Circulating exosomes cause loss of immunological balance in multiple sclerosis. Clinical and Experimental Neuroimmunology, 2018, 9(4), 12474.
Kimura K, Nakamura M, Sato W, Okamoto T, Araki M, Lin Y, Murata M, Takahashi R, Yamamura T. Disrupted balance of T cells under natalizumab treatment in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016, 3(2), e210.