大谷 直子 Naoko OHTANI

細胞老化、細胞老化随伴分泌現象（SASP）、がん微小環境、腸肝軸、腸内細菌関連物質

ムーンショット目標7「脳内セノインフラメーション」の研究開発分担者として、樋口PMのもと、細胞老化、細胞老化随伴分泌現象（SASP）の専門家として、参画させていただいております。細胞老化とは、強いDNA損傷など、発がんの危険性のある強いストレスが細胞に加わった際に誘導される不可逆的細胞増殖停止です。この現象は生来細胞に備わっている安全装置として作動する重要ながん抑制機構です。しかし、この老化細胞が時間の経過とともに、サイトカイン、ケモカイン、細胞外マトリックスリモデリング因子や増殖因子など、様々な分泌因子を分泌し、組織微小環境を変えることが明らかになってきました。

私、大谷はもともと、主に肝がん微小環境において、がんの進行にかかわるSASPを解析し、これまでに明らかになっていなかった新たなSASP因子としてのPGE2（Loo et al. Cancer Discovery 2017）や、GSDMDのN末端ドメインによる細胞膜上の小孔を介するSASP因子の放出機構（Yamagishi et al. Science Immunology 2022）を明らかにしてきました。近年、脳組織環境においても、ミクログリアの細胞老化やSASPが報告され、グリア細胞の細胞老化による脳内のセノインフラメーションが認知症のオンセットや進展にかかわる可能性があります。本事業においては、細胞老化やSASPの様々な細胞での共通な分子メカニズムの解明を通して、認知症の進行のメカニズムを明らかにしたいと考えています（後述項目１）。

また、当グループでは、高杉征樹博士を中心に、個体老化におけるプロテオミクス解析を実施しており、個体の臓器における老化により増加・蓄積するタンパク質が、脳の老化、認知症の進行に分子メディエータとして重要なのかどうか、解析していきたいと考えています（後述項目２）。また、当該分担グループのメンバーとして、脳科学、認知症を専門とし、研究成果を挙げている研究者である、富山貴美博士（後述項目３）、上村麻衣子博士（後述項目４）のグループが参画しており、認知症をテーマとする研究について、治療・予防を目指した専門的な研究も実施しております。

本ムーンショット事業では、認知症における慢性炎症の原因として、細胞老化随伴分泌現象の検出、抑制・予防法開発は認知症の予防や克服に重要であり、以下の４つの項目を実施し、その成果をもとにさらに発展的な解析を実施していく予定です。

認知症における細胞老化随伴分泌現象（SASP）の役割解明とその予防法の開発

1.細胞老化随伴分泌現象におけるSASP因子の誘導・放出に関する分子メカニズムの解明と予防法開発

認知症の発症には全身の慢性炎症が関与することが示唆されているが、その本態は未だよくわかっていません。近年、細胞老化を呈する細胞から炎症性サイトカインやケモカインなど様々な分泌因子が持続的に産生される細胞老化随伴分泌現象（senescence-associated secretory phenotype, SASP）が生じ、慢性炎症に関与することが示されています。当該グループは細胞老化随伴分泌現象（SASP）の誘導や放出機構に関する分子メカニズム解明（図２）を行ってきました。本項目では、当該分担者らが開発した細胞老化マーカーp16の発現イメージングマウス（図１）等を用いて老化臓器を同定、臓器から細胞を単離し、分子機構に基づくSASPの誘導抑制や放出抑制法の開発を試み、マウスモデルでその効果を検証します。

図１　p16遺伝子発現のリアルタイムイメージング

図２　ガスダーミンDのN末端ドメインによる細胞膜上の小孔からSASP因子が放出される

2.老化個体において変化する細胞外マトリックス因子の同定とSASP因子との相互作用解明

当該分担課題に参画する高杉正樹らは老化個体において増減するタンパク質レベルの変化を解析し、脳を含むマウス老化個体におけるプロテオミクス・アトラスを作成し、老化個体における細胞外マトリックス（ECM）の変化や異常タンパク質の蓄積等を報告しました（Takasugi et al. Nature Commun. 2024）。本項目では老化個体において増減するECMタンパク質の同定と、その除去・分解等を通して、個体老化における蓄積タンパク質とSASP現象の関連性、また個々の老化臓器の解析のみならず、臓器連関を介した脳組織環境への影響を調べ、認知症の予防法の開発につなげます。

3.脳の老化と認知症病態の鍵を握る細胞・分子の同定と治療制御

当該分担課題に参画する富山貴美・梅田知宙らは、認知症で出現する活性化ミクログリアにgpNMBという老化・炎症型マーカー分子が発現しており、抗gpNMB抗体投与がモデル動物の病態を抑え、認知機能を改善することを見出しました。その際に抗体はgpNMBを発現する異常なミクログリアを除去するのみならず、gpNMBがECM変化・SASPや異常タンパク蓄積を促進する作用を抑え込むと考えられます。そこで本事業では、gpNMBが細胞老化や慢性炎症の惹起にどのように関与するのを調べて、gpNMBを標的とする治療の意義を明らかにします。また、老齢マウスの脳に出現する老化細胞（p16、p21、γH2AX陽性ニューロン）を抑制し、脳のエピジェネティック・クロックを巻き戻し、衰えた認知機能を回復させる食品・サプリメントを開発中であり、認知症の予防・治療につなげます。

研究室リンク：https://www.omu.ac.jp/med/neurosci/

4.脳内の血管周囲ペリサイトに着目した病態解明と診断・治療戦略

当該分担課題に参画する上村麻衣子らは、認知症のタウタンパク質病態モデルマウスにおいて、病態進行に伴って脳内の細胞老化が顕在化し、血管系およびグリア細胞系においてSASP が誘導されることを見出しました。この2つの系をつなぐ細胞として、血管周囲に存在する「ペリサイト」に着目し、ペリサイトに特徴的なβ型PDGF受容体を遺伝学的に部分欠失させると、血管周囲のECMの増加・グリアの炎症性変化・神経細胞の変性・タウタンパクの蓄積が抑制されることが明らかになりました。この時、本来は血管周囲の恒常性を維持する「守護者」として働くペリサイトが、炎症性・病態促進型の「破壊者」に変容することも示されました。本事業ではこの研究を発展させ、ペリサイトが変容するメカニズムを解明し、ペリサイト関連分子を標的とする診断バイオマーカー計測法や新規治療法の開発に取り組みます。

図3　タウオパチー早期と進行期におけるペリサイトの変遷とPdgfrbを介した病態促進の機序

研究室リンク：https://www.omu.ac.jp/med/research/departments/etiology-diagnostic-sciences/index.html

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5. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, Nakajima-Takagi Y, Iwama A, Koga T, Sugimoto Y, Ozawa T, Nakamura M, Kumagai M, Watashi K, Taketo MM, Aoki T, Narumiya S, Oshima M, Arita M, Hara E, Ohtani N.  Gut Microbiota Promotes Obesity-Associated Liver Cancer through PGE2-Mediated Suppression of Antitumor Immunity. Cancer Discov. 2017 May;7(5):522-538.
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